Apa yang kita ketahui tentang obat Rusia pertama untuk virus corona

2024 Pengarang: Malcolm Clapton | [email protected]. Terakhir diubah: 2023-12-17 04:00

Tablet Avivavir rencananya akan dikirimkan ke rumah sakit pada Juni mendatang.

Obat Rusia pertama untuk penyakit virus corona, Avifavir, mendapat persetujuan dari Kementerian Kesehatan. Pengembang obat itu berjanji akan mengirim batch pertama obatnya ke rumah sakit pada 11 Juni. Kami mencari tahu dari mana pil kuning ini berasal, berdasarkan prinsip apa obat itu bekerja, uji klinis apa yang telah dilaluinya, dan apakah dapat dikatakan dengan pasti bahwa kami memiliki obat untuk COVID-19.

Dari mana asalnya?

Avifavir adalah nama dagang untuk obat Rusia yang dikembangkan oleh Dana Investasi Langsung Rusia (RDIF) dan grup perusahaan ChemRar. Namun, bahan aktif obat itu tidak ditemukan di Rusia.

Nama non-proprietary internasionalnya adalah favipiravir. Ini dikembangkan oleh karyawan perusahaan Jepang Toyama Chemical, anak perusahaan dari perusahaan FUJIFILM Pharmaceuticals.

Menurut struktur kimianya, favipiravir adalah turunan dari 6 fluoro 3 okso 3, 4 dihydropyrazine 2 asam karboksilat, atau pyrazinecarboxamide. Selama pemeriksaan di perpustakaan kimia, karyawan Toyama menemukan bahwa zat ini mungkin memiliki aktivitas melawan virus influenza: begitu masuk ke sel yang terinfeksi virus, favipiravir berubah menjadi bentuk aktif yang menghambat aktivitas enzim virus penting, RNA- tergantung RNA polimerase.

Jika RNA polimerase dimatikan, virus influenza kehilangan kemampuannya untuk mencetak materi genetiknya, RNA, dalam sel yang terinfeksi. Akibatnya, produksi virus yang sudah masuk ke dalam sel berhenti. Inilah keunikan obat – biasanya obat antivirus hanya bisa mencegah virus masuk ke dalam sel.

RNA-dependent RNA-polymerase hadir tidak hanya pada virus influenza, tetapi juga pada semua virus RNA. Selain itu, domain katalitik RNA polimerase - ini adalah nama bagian dari molekul, berkat enzim yang pada prinsipnya dapat bekerja - disusun dengan cara yang sama di semua virus RNA. Dan karena favipiravir mengikat secara tepat ke domain katalitik RNA polimerase, orang Jepang memiliki alasan untuk mempertimbangkan zat ini sebagai agen antivirus spektrum luas.

Karyawan Toyama mendaftarkan favipiravir dengan nama dagang Avigan dan mulai menyelidiki aktivitas obat yang menjanjikan pada virus RNA mulai dari virus influenza A dan B hingga Ebola. Hasilnya beragam. Misalnya, dalam kasus virus Ebola, ternyata obat itu bekerja pada monyet, tetapi ketika diterapkan pada manusia, hasilnya tidak terlalu mengesankan. Di satu sisi, angka kematian pada 73 pasien dari Guinea yang menerima favipiravir lebih rendah daripada pasien yang mencoba dengan cara lain. Di sisi lain, perbedaannya tidak terlalu besar - 42,5 persen versus 57,8 persen - sehingga tidak dapat dijamin bahwa ini bukan hanya artefak penghitungan acak karena fakta bahwa sampel pasien sangat kecil. Namun, pemerintah Guinea telah menyetujui obat ini sebagai pengobatan standar untuk virus Ebola.

Di tanah air obat, di Jepang, Avigan hanya berhasil pada 2014 - dan hanya melawan jenis baru virus influenza. Avigan belum digunakan untuk melawan flu musiman.

Selain itu, obat tersebut disetujui tidak hanya untuk melawan flu "baru", tetapi secara eksklusif untuk situasi ketika obat antivirus yang ada tidak efektif - yaitu, sebagai upaya terakhir. Selama enam tahun sejak saat persetujuan, situasi seperti itu tidak pernah muncul sekali pun, sehingga dalam konteks epidemi flu yang sebenarnya, obat itu tidak pernah digunakan.

Sebuah tinjauan terhadap 29 uji klinis (4.299 peserta), enam di antaranya adalah uji coba fase 2 dan 3 (sudah mengevaluasi kemanjuran obat), menemukan favipiravir “menunjukkan profil keamanan yang menguntungkan,” dengan 0,4 persen efek samping yang serius. Namun demikian, masalah dengan keamanan obat masih tetap ada.

Peneliti Jepang yang mempelajari prospek penggunaan obat untuk influenza berat menekankan bahwa Avigan dikontraindikasikan pada wanita hamil: obat tersebut memiliki efek teratogenik dan embriotoksik pada hewan. Kemungkinan masalah lain termasuk penurunan nafsu makan, mual, muntah, peningkatan konsentrasi asam urat dalam darah (hiperurisemia), dan kerusakan hati.

Favipiravir dan COVID-19

Pada Maret 2020, Zhang Xinmin, direktur Pusat Pengembangan Bioteknologi Nasional, yang merupakan bagian dari Kementerian Kesehatan China, mengatakan favipiravir "telah menunjukkan kemanjuran klinis yang baik terhadap penyakit virus corona baru (COVID-19)." Menurut setidaknya satu penelitian non-acak terbuka, 35 pasien China dengan penyakit virus corona yang menerima favipiravir (penelitian ini tidak mengatakan obat mana yang dipertanyakan - Avigan asli atau obat China dengan bahan aktif yang sama) pulih lebih cepat dan menderita komplikasi kurang dari 45 pasien yang diobati dengan obat lain (lopinavir dan ritonavir).

Kemanjuran obat melawan COVID-19 saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis di Jepang. Pada 9 April, FUJIFILM mengumumkan dimulainya uji klinis Avigan fase kedua, yang akan berlangsung di Amerika Serikat, yang akan melibatkan 50 pasien dengan penyakit virus corona. Menurut beberapa data asing, pada April-Mei, favipiravir diuji dalam 16 uji klinis lagi, tetapi tidak ada satu pun uji klinis lengkap yang akan menunjukkan bahwa favipiravir atau Avigan efektif melawan penyakit virus corona.

obat rusia

Obat apa pun terdiri dari zat aktif dan pengisi (bentuk sediaan jadi). Obat antivirus Rusia mengandung bahan aktif yang sama dengan obat Jepang - yaitu, 200 miligram favipiravir per tablet. Seperti dalam percakapan dengan "N + 1" yang ditunjukkan oleh perwakilan Dana Investasi Langsung Rusia Arseniy Palagi, pengisi obat Rusia adalah miliknya sendiri. Instruksi mengatakan bahwa eksipien termasuk selulosa mikrokristalin, natrium kroskarmelosa, silikon dioksida koloid, magnesium stearat dan povidon K-30. Masa perlindungan paten untuk Avigan Jepang asli berakhir pada 2019, sehingga obat tersebut dapat dianggap sebagai obat generik yang diproduksi secara legal.

Uji klinis Avifavir Rusia juga belum selesai. Menyelesaikan hanya tahap pertama dan kedua dari studi acak multicenter, konfirmasi lawan bicara "N + 1" dari RDIF. Tahap pertama melibatkan 60 orang - 20 di antaranya termasuk dalam kelompok kontrol, yang diperlakukan dengan metode standar. Data tentang komposisi usia dan tingkat keparahan kondisi subjek tidak diungkapkan.

Inilah yang dilaporkan oleh pengembang sendiri tentang hasil tes ini:

• efek samping baru selain yang dicatat Jepang bertahun-tahun yang lalu, mereka tidak mengungkapkannya;
• setelah empat hari perawatan, 65 persen orang dalam kelompok eksperimen dites negatif untuk virus corona (pada kelompok kontrol, kasus seperti itu sekitar 30 persen);
• setelah tiga hari, 68 persen orang dari kelompok eksperimen kembali ke suhu normal (pada kontrol itu terjadi pada hari keenam).

Kementerian Kesehatan menyetujui dimulainya uji coba Avifavir fase ketiga pada 1 Mei 2020. Pada tahap ini, menurut data di situs Daftar Obat Negara, total 390 orang harus ambil bagian. Data yang sama menunjukkan bahwa favipiravir sedang diuji oleh dua perusahaan Rusia lagi: Drugs Technology (bagian dari kelompok R-Pharm) dan Promomed. Kedua perusahaan mulai menguji pada akhir Mei.

Meskipun uji coba belum selesai dan hanya sebagian data tentang keefektifannya yang diketahui, Kementerian Kesehatan mengizinkan pendaftaran obat lebih cepat dari jadwal - sesuai dengan prosedur yang dipercepat yang diadopsi berdasarkan keputusan pemerintah RF tertanggal 3 April 2020 No. 441 Keputusan ini menyatakan bahwa "pengurangan volume pemeriksaan" diperbolehkan "dalam kondisi ancaman munculnya dan penghapusan keadaan darurat ".

Jadi pabrikan sudah berjanji untuk membawa tablet batch pertama ke rumah sakit pada akhir minggu depan.

Petunjuk untuk obat tersebut mengatakan bahwa itu "disiapkan berdasarkan data klinis dalam jumlah terbatas tentang penggunaan obat dan akan dilengkapi dengan data baru yang tersedia." Namun, kontraindikasi telah diidentifikasi. Seperti dalam kasus Avigan Jepang, ini adalah perencanaan kehamilan, kehamilan dan masa menyusui - obat generik juga berpotensi teratogenik. Pasien dengan asam urat dan hiperurisemia harus menggunakan obat dengan hati-hati. Selain itu, daftar kontraindikasi untuk obat generik Rusia dilengkapi dengan hipersensitivitas terhadap zat aktif, usia hingga 18 tahun, gagal hati dan ginjal parah.

Obat tidak akan dikirim ke apotek: sesuai petunjuk, obat hanya dapat digunakan di rumah sakit.

Apa intinya?

Avifavir adalah obat generik Favipiravir, yang memiliki mekanisme aksi yang berbeda dan sedang menjalani uji klinis di Rusia dan luar negeri.

Hasil uji klinis menengah menunjukkan bahwa obat itu menjanjikan: dimungkinkan untuk menentukan efek terapeutik, dilihat dari pernyataan pengembang, pada sampel kecil yang berhasil mereka uji. Tetapi sampai uji klinis selesai dan hasilnya diterbitkan dalam jurnal internasional yang ditinjau sejawat, kami tidak dapat sepenuhnya yakin bahwa Avifavir benar-benar membantu melawan penyakit virus corona. Layanan pers ChemRar, pengembang obat, tidak menjawab pertanyaan N + 1 pada saat publikasi teks ini.

Sekarang kita tidak memiliki obat yang secara sengaja dan efektif bertindak melawan virus SARS CoV 2. Semua pelamar untuk gelar ini sekarang adalah zat yang dikenal sebelum munculnya virus corona baru, yang dalam uji klinis (yang baru saja dimulai) secara konsisten menunjukkan semacam efek positif dengan sejumlah keterbatasan. Ada dua dari mereka sekarang.

Yang pertama adalah Remdesivir, yang muncul di halaman depan pada bulan Mei, obat yang bahkan sebelum epidemi COVID-19 dimaksudkan untuk mengobati infeksi virus corona lainnya, Middle East Respiratory Syndrome (MERS). Regulator Amerika menyetujui penggunaan klinis Remdesivir tanpa menunggu uji coba obat secara resmi berakhir - adanya efek yang stabil dalam data penelitian awal meyakinkan pejabat medis. Situasi ini dibandingkan dengan pendaftaran awal AZT, obat HIV pertama.

Pada saat yang sama, Remdesivir tidak pernah mengklaim status "peluru perak": tes menunjukkan bahwa orang dengan gejala parah - yang membutuhkan ventilasi buatan pada paru-paru, itu tidak dapat membantu, dan bagi mereka dengan gejala yang lebih ringan, itu mengurangi waktu sakit selama empat hari. Banyak efek lain - misalnya, penurunan kematian penyakit dibandingkan dengan obat lain - tidak ditunjukkan dengan signifikansi statistik dalam uji coba ini. Sampel uji coba Remdesivir, yang dilaporkan pada akhir Mei oleh New England Journal of Medicine, adalah 1.059 orang.

Elena Verbitskaya Kepala Departemen Statistik Biomedis Universitas Kedokteran Negeri St. Petersburg dinamai Akademisi I. P. Pavlov.

60 mata pelajaran - apakah itu banyak atau sedikit?

Jumlah subjek yang diperlukan untuk menguji keefektifan obat dihitung menggunakan formula khusus yang memperhitungkan banyak variabel: misalnya, karakteristik indikator yang seharusnya diperhitungkan, penyebarannya, tingkat penyimpangan dari indikator kelompok kontrol, yang akan dianggap signifikan secara klinis.

Indikator ditugaskan yang akan diperhitungkan selama tes. Yang utama adalah, sebagai suatu peraturan, kematian. Dalam kasus infeksi pernapasan, indikator integral digunakan, yang memperhitungkan, misalnya, jumlah hari demam, waktu di perawatan intensif atau unit perawatan intensif, ventilasi mekanis, dan batuk. Semuanya diubah menjadi titik-titik menurut rumus tertentu, kemudian titik-titik kelompok eksperimen dibandingkan dengan titik-titik kelompok kontrol.

Untuk beberapa penelitian, 20 subjek sudah cukup. Bagi sebagian orang, 2.000 tidak cukup.

Uji coba percontohan kelompok kecil dapat dilakukan sebelum uji klinis. Tidak jarang situasi ketika efek yang ditemukan pada sekelompok beberapa lusin orang kemudian "mengikis" dalam kelompok besar.

Favipiravir, seperti Remdesivir, pada awalnya tidak dikembangkan sebagai obat khusus untuk virus corona baru. Obat itu bertahun-tahun yang lalu - sedemikian rupa sehingga patennya telah kedaluwarsa - diadaptasi untuk pengobatan influenza (virus yang benar-benar baru, bukan penyakit musiman) dan diuji terhadap virus Ebola dan Zika.

Ya, para peneliti Rusia tampaknya telah berhasil menangkap efek penggunaannya dalam pengobatan COVID-19 - tetapi sejauh ini pada sampel kecil 60 orang, tidak ada informasi terperinci tentang metode pemilihan dan komposisinya.

Jadi kita sepertinya punya pil. Dan untuk memastikan bahwa ini benar-benar obat, Anda harus menunggu sedikit lebih lama.

Virus corona. Jumlah yang terinfeksi:

243 093 598

Di dalam dunia

8 131 164

di Rusia Lihat peta