"Hal utama untuk hidup adalah kematian": sebuah wawancara dengan ahli epigenetik Sergei Kiselyov

2024 Pengarang: Malcolm Clapton | [email protected]. Terakhir diubah: 2023-12-17 04:00

Tentang tikus, perpanjangan hidup, dan dampak lingkungan pada genom kita dan masa depan umat manusia.

Sergey Kiselev - Doktor Ilmu Biologi, Profesor dan Kepala Laboratorium Epigenetik di Institut Genetika Umum Vavilov, Akademi Ilmu Pengetahuan Rusia. Dalam kuliah umum, ia berbicara tentang gen, sel punca, mekanisme pewarisan epigenetik, dan biomedis masa depan.

Lifehacker berbicara dengan Sergey dan menemukan bagaimana lingkungan mempengaruhi kita dan genom kita. Dan kami juga mempelajari usia biologis yang diberikan kepada kita secara alami, apa artinya ini bagi umat manusia dan apakah kita dapat membuat prediksi tentang masa depan kita dengan bantuan epigenetik.

Tentang epigenetik dan dampaknya bagi kita

Apa itu genetika?

Awalnya genetika adalah budidaya kacang polong oleh Gregor Mendel pada abad ke-19. Dia mempelajari benih dan mencoba memahami bagaimana faktor keturunan mempengaruhi, misalnya, warna atau kerutannya.

Selanjutnya, para ilmuwan mulai tidak hanya melihat kacang polong ini dari luar, tetapi juga naik ke dalam. Dan ternyata pewarisan dan manifestasi sifat ini atau itu terkait dengan inti sel, khususnya, dengan kromosom. Kemudian kami melihat lebih dalam, di dalam kromosom, dan melihat bahwa kromosom itu mengandung molekul panjang asam deoksiribonukleat - DNA.

Kemudian kami berasumsi (dan kemudian membuktikan) bahwa itu adalah molekul DNA yang membawa informasi genetik. Dan kemudian mereka menyadari bahwa gen dikodekan dalam molekul DNA ini dalam bentuk teks tertentu, yang merupakan unit hereditas informasional. Kami belajar dari apa mereka terbuat dan bagaimana mereka dapat mengkode protein yang berbeda.

Maka lahirlah ilmu ini. Artinya, genetika adalah pewarisan sifat-sifat tertentu dalam serangkaian generasi.

- Apa itu epigenetik? Dan bagaimana kita sampai pada kesimpulan bahwa genetika saja tidak cukup bagi kita untuk memahami struktur alam?

Kami naik ke dalam sel dan menyadari bahwa gen terkait dengan molekul DNA, yang, sebagai bagian dari kromosom, memasuki sel yang membelah dan diwariskan. Namun bagaimanapun juga, seseorang juga muncul dari satu sel saja, yang didalamnya terdapat 46 kromosom.

Zigot mulai membelah, dan setelah sembilan bulan, seluruh orang tiba-tiba muncul, di mana kromosom yang sama hadir. Selain itu, mereka ada di setiap sel, yang ada sekitar 10 di tubuh orang dewasa.¹⁴… Dan kromosom ini memiliki gen yang sama dengan sel aslinya.

Artinya, sel asli - zigot - memiliki penampilan tertentu, berhasil membelah menjadi dua sel, kemudian melakukannya beberapa kali lagi, dan kemudian penampilannya berubah. Orang dewasa adalah organisme multiseluler yang terdiri dari sejumlah besar sel. Yang terakhir ini diatur ke dalam komunitas yang kita sebut kain. Dan mereka, pada gilirannya, membentuk organ, yang masing-masing memiliki serangkaian fungsi individu.

Sel-sel dalam komunitas ini juga berbeda dan melakukan tugas yang berbeda. Misalnya, sel darah pada dasarnya berbeda dari rambut, kulit, atau sel hati. Dan mereka terus-menerus membelah - misalnya, karena pengaruh lingkungan yang agresif atau karena tubuh hanya membutuhkan pembaruan jaringan. Misalnya, sepanjang hidup kita, kita kehilangan 300 kg epidermis - kulit kita mengelupas begitu saja.

Dan selama perbaikan, sel-sel usus terus menjadi sel-sel usus. Dan sel kulit adalah sel kulit.

Sel-sel yang membentuk folikel rambut dan menimbulkan pertumbuhan rambut tidak tiba-tiba menjadi luka kepala berdarah. Sel tidak bisa menjadi gila dan berkata, "Saya sekarang adalah darah."

Tetapi informasi genetik di dalamnya masih sama seperti di sel aslinya - zigot. Artinya, mereka semua identik secara genetik, tetapi mereka terlihat berbeda dan melakukan fungsi yang berbeda. Dan keragaman mereka ini juga diwariskan pada organisme dewasa.

Warisan semacam ini, supragenetik, yang berada di atas genetika atau di luarnya, yang kemudian disebut epigenetik. Awalan "epi" berarti "keluar, di atas, lebih."

Seperti apa mekanisme epigenetiknya?

Ada berbagai jenis mekanisme epigenetik - saya akan berbicara tentang dua yang utama. Tapi ada yang lain, yang tidak kalah pentingnya.

Yang pertama adalah standar pewarisan pengemasan kromosom selama pembelahan sel.

Ini memberikan keterbacaan fragmen tertentu dari teks genetik yang terdiri dari urutan nukleotida yang dikodekan dengan empat huruf. Dan di setiap sel ada untaian DNA sepanjang dua meter yang terdiri dari huruf-huruf ini. Tapi masalahnya adalah sulit untuk ditangani.

Ambil benang tipis dua meter biasa, diremas menjadi semacam struktur. Kami tidak mungkin mengetahui di mana fragmen mana berada. Anda dapat menyelesaikannya seperti ini: gulung benang pada gulungan, dan letakkan di atas satu sama lain dalam rongga. Dengan demikian, utas panjang ini akan menjadi padat, dan kita akan mengetahui dengan jelas bagian mana dari utas itu pada gulungan yang mana.

Ini adalah prinsip pengemasan teks genetik dalam kromosom.

Dan jika kita perlu mendapatkan akses ke teks genetik yang diinginkan, kita bisa sedikit melepas gulungannya. Benang itu sendiri tidak berubah. Tapi itu dililit dan diletakkan sedemikian rupa untuk memberikan akses sel khusus ke informasi genetik tertentu, yang, secara konvensional, pada permukaan kumparan.

Jika sel melakukan fungsi darah, maka peletakan benang dan gulungan akan sama. Dan, misalnya, untuk sel hati, yang melakukan fungsi yang sama sekali berbeda, penataannya akan berubah. Dan semua ini akan diwariskan dalam sejumlah pembelahan sel.

Mekanisme epigenetik lain yang paling banyak dibicarakan adalah metilasi DNA. Seperti yang saya katakan, DNA adalah urutan polimer yang panjang, sekitar dua meter, di mana empat nukleotida diulang dalam berbagai kombinasi. Dan urutan yang berbeda menentukan gen yang dapat mengkodekan beberapa jenis protein.

Ini adalah fragmen bermakna dari teks genetik. Dan dari kerja sejumlah gen, fungsi sel terbentuk. Misalnya, Anda dapat mengambil seutas benang wol - banyak bulu yang keluar darinya. Dan di tempat-tempat inilah gugus metil berada. Gugus metil yang menonjol tidak memungkinkan enzim sintesis untuk menempel, dan ini juga membuat wilayah DNA ini kurang dapat dibaca.

Mari kita ambil frasa "Anda tidak dapat memiliki belas kasihan untuk mengeksekusi". Kami memiliki tiga kata - dan tergantung pada pengaturan koma di antara mereka, artinya akan berubah. Sama halnya dengan teks genetik, hanya saja bukan kata – kata gen. Dan salah satu cara untuk memahami artinya adalah dengan menggulungnya dengan cara tertentu pada kumparan atau menempatkan gugus metil di tempat yang tepat. Misalnya, jika "eksekusi" ada di dalam gulungan, dan "pengampunan" di luar, maka sel hanya akan dapat menggunakan arti "berbelas kasih".

Dan jika utasnya dililitkan secara berbeda dan kata "eksekusi" ada di atas, maka akan ada eksekusi. Sel akan membaca informasi ini dan menghancurkan dirinya sendiri.

Sel memang memiliki program penghancuran diri seperti itu, dan mereka sangat penting bagi kehidupan.

Ada juga sejumlah mekanisme epigenetik, tetapi makna umumnya adalah penempatan tanda baca untuk pembacaan teks genetik yang benar. Artinya, urutan DNA, teks genetik itu sendiri, tetap sama. Tetapi modifikasi kimia tambahan akan muncul dalam DNA, yang membuat tanda sintaksis tanpa mengubah nukleotida. Yang terakhir hanya akan memiliki gugus metil yang sedikit berbeda, yang, sebagai akibat dari geometri yang dihasilkan, akan menempel di sisi utas.

Akibatnya, muncul tanda baca: "Anda tidak dapat dieksekusi, (kami terbata-bata, karena ada gugus metil di sini) untuk berbelas kasih." Jadi makna lain dari teks genetik yang sama muncul.

Intinya adalah ini. Warisan epigenetik adalah jenis pewarisan yang tidak terkait dengan urutan teks genetik.

Berbicara secara kasar, apakah epigenetik merupakan suprastruktur di atas genetika?

Ini sebenarnya bukan suprastruktur. Genetika adalah fondasi yang kokoh, karena DNA suatu organisme tidak berubah. Tapi sel tidak bisa eksis seperti batu. Hidup harus beradaptasi dengan lingkungannya. Oleh karena itu, epigenetik adalah antarmuka antara kode genetik (genom) yang kaku dan tidak ambigu dengan lingkungan eksternal.

Ini memungkinkan genom warisan yang tidak berubah untuk beradaptasi dengan lingkungan eksternal. Selain itu, yang terakhir tidak hanya apa yang mengelilingi tubuh kita, tetapi juga setiap sel tetangga untuk sel lain di dalam diri kita.

Apakah ada contoh pengaruh epigenetik di alam? Bagaimana tampilannya dalam praktik?

Ada garis tikus - agouti. Mereka dicirikan oleh warna bulu merah muda kemerahan pucat. Dan juga hewan-hewan ini sangat tidak bahagia: sejak lahir mereka mulai sakit diabetes, memiliki peningkatan risiko obesitas, mereka mengembangkan penyakit onkologis lebih awal, dan mereka tidak berumur panjang. Ini disebabkan oleh fakta bahwa elemen genetik tertentu dimasukkan ke dalam wilayah gen "agouti" dan menciptakan fenotipe seperti itu.

Dan pada awal tahun 2000-an, ilmuwan Amerika Randy Girtl membuat eksperimen menarik pada garis tikus ini. Dia mulai memberi mereka makanan nabati yang kaya akan kelompok metil, yaitu asam folat dan vitamin B.

Akibatnya, keturunan tikus yang dibesarkan dengan diet tinggi vitamin tertentu, bulunya menjadi putih. Dan berat badan mereka kembali normal, mereka berhenti menderita diabetes dan meninggal lebih awal karena kanker.

Dan apa pemulihan mereka? Fakta bahwa ada hipermetilasi gen agouti, yang menyebabkan munculnya fenotipe negatif pada orang tua mereka. Ternyata ini bisa diperbaiki dengan mengubah lingkungan eksternal.

Dan jika keturunan di masa depan didukung dengan pola makan yang sama, mereka akan tetap putih, bahagia, dan sehat.

Seperti yang dikatakan Randy Girtle, ini adalah contoh bahwa gen kita bukanlah takdir dan entah bagaimana kita bisa mengendalikannya. Tapi berapa banyak masih menjadi pertanyaan besar. Apalagi jika menyangkut seseorang.

Apakah ada contoh pengaruh epigenetik lingkungan terhadap manusia?

Salah satu contoh yang paling terkenal adalah kelaparan di Belanda pada tahun 1944-1945. Ini adalah hari-hari terakhir pendudukan fasis. Kemudian Jerman memutuskan semua rute pengiriman makanan selama sebulan, dan puluhan ribu orang Belanda meninggal karena kelaparan. Tapi hidup terus berjalan - beberapa orang masih dikandung selama periode itu.

Dan mereka semua menderita obesitas, memiliki kecenderungan obesitas, diabetes dan harapan hidup berkurang. Mereka memiliki modifikasi epigenetik yang sangat mirip. Artinya, kerja gen mereka dipengaruhi oleh kondisi eksternal, yakni kelaparan jangka pendek pada orang tua.

Apa faktor eksternal lain yang dapat mempengaruhi epigenom kita sedemikian rupa?

Ya, semuanya mempengaruhi: sepotong roti yang dimakan atau sepotong jeruk, sebatang rokok dan anggur. Cara kerjanya adalah masalah lain.

Ini sederhana dengan tikus. Terutama ketika mutasi mereka diketahui. Orang-orang jauh lebih sulit untuk dipelajari, dan data penelitian kurang dapat diandalkan. Tetapi masih ada beberapa studi korelasi.

Misalnya, ada penelitian yang meneliti metilasi DNA pada 40 cucu korban Holocaust. Dan para ilmuwan dalam kode genetik mereka mengidentifikasi berbagai daerah yang berkorelasi dengan gen yang bertanggung jawab atas kondisi stres.

Tetapi sekali lagi, ini adalah korelasi pada sampel yang sangat kecil, bukan eksperimen terkontrol, di mana kami melakukan sesuatu dan mendapatkan hasil tertentu. Namun, itu menunjukkan lagi: segala sesuatu yang terjadi pada kita mempengaruhi kita.

Dan jika Anda menjaga diri sendiri, terutama ketika Anda masih muda, Anda dapat meminimalkan efek negatif dari lingkungan eksternal.

Ketika tubuh mulai memudar, ternyata lebih buruk. Meskipun ada satu publikasi yang mengatakan bahwa itu mungkin, dan dalam hal ini, kita dapat melakukan sesuatu untuk itu.

Akankah perubahan gaya hidup seseorang mempengaruhi dirinya dan keturunannya?

Ya, dan ada banyak bukti untuk ini. Ini adalah kita semua. Fakta bahwa ada tujuh miliar dari kita adalah buktinya. Misalnya, harapan hidup manusia dan jumlahnya meningkat 50% selama 40 tahun terakhir karena fakta bahwa makanan secara umum menjadi lebih terjangkau. Ini adalah faktor epigenetik.

Sebelumnya Anda menyebutkan konsekuensi negatif dari Holocaust dan kelaparan di Belanda. Dan apa yang memiliki efek positif pada epigenom? Saran standar adalah untuk menyeimbangkan diet Anda, berhenti alkohol, dan sebagainya? Atau ada yang lain?

Aku tidak tahu. Apa yang dimaksud dengan ketidakseimbangan nutrisi? Siapa yang datang dengan diet seimbang? Apa yang saat ini memainkan peran negatif dalam epigenetik adalah kelebihan nutrisi. Kami makan berlebihan dan gemuk. Dalam hal ini, kita membuang 50% makanan ke tempat sampah. Ini adalah masalah besar. Dan keseimbangan nutrisi adalah fitur perdagangan murni. Ini adalah bebek komersial.

Perpanjangan hidup, terapi dan masa depan umat manusia

Bisakah kita menggunakan epigenetik untuk memprediksi masa depan seseorang?

Kita tidak dapat berbicara tentang masa depan, karena kita juga tidak mengetahui masa kini. Dan memprediksi sama dengan menebak di atas air. Bahkan di atas ampas kopi pun tidak.

Setiap orang memiliki epigenetiknya sendiri. Tetapi jika kita berbicara, misalnya, tentang harapan hidup, maka ada pola umum. Saya tekankan - untuk hari ini. Karena pada awalnya kami berpikir bahwa sifat-sifat turun-temurun terkubur di kacang polong, kemudian di kromosom, dan pada akhirnya - di DNA. Ternyata, bagaimanapun, tidak benar-benar dalam DNA, melainkan dalam kromosom. Dan sekarang kita bahkan mulai mengatakan bahwa pada tingkat organisme multiseluler, dengan mempertimbangkan epigenetik, tanda-tanda sudah terkubur dalam kacang polong.

Pengetahuan terus diperbarui.

Hari ini ada yang namanya jam epigenetik. Artinya, kami telah menghitung usia biologis rata-rata seseorang. Tapi mereka melakukannya untuk kita hari ini, mengikuti model orang modern.

Jika kita mengambil orang kemarin - orang yang hidup 100-200 tahun yang lalu - baginya jam epigenetik ini mungkin berubah menjadi sangat berbeda. Tapi kami tidak tahu jenisnya apa, karena orang-orang ini sudah tidak ada lagi. Jadi ini bukan hal yang universal, dan dengan bantuan jam tangan ini kita tidak bisa menghitung seperti apa orang di masa depan.

Hal-hal prediktif seperti itu menarik, menghibur dan, tentu saja, perlu, karena hari ini mereka memberikan instrumen - tuas, seperti di Archimedes. Tapi belum ada titik tumpu. Dan sekarang kami memotong kiri dan kanan dengan tuas, mencoba memahami apa yang bisa dipelajari dari semua ini.

Berapa harapan hidup seseorang menurut metilasi DNA? Dan apa artinya ini bagi kita?

Bagi kami, ini hanya berarti bahwa usia biologis maksimum yang diberikan alam kepada kita saat ini adalah sekitar 40 tahun. Dan usia sebenarnya, yang produktif untuk alam, bahkan lebih sedikit. Mengapa demikian? Karena yang terpenting dalam hidup adalah kematian. Jika organisme tidak mengosongkan ruang, wilayah, dan area makanan untuk varian genetik baru, maka cepat atau lambat ini akan menyebabkan degenerasi spesies.

Dan kita, masyarakat, menyerang mekanisme alami ini.

Dan, setelah menerima data seperti itu sekarang, dalam beberapa generasi kami akan dapat melakukan studi baru. Dan kita pasti akan melihat bahwa usia biologis kita akan bertambah dari 40 menjadi 50 atau bahkan 60. Karena kita sendiri yang menciptakan kondisi epigenetik baru - seperti yang dilakukan Randy Girtl dengan tikus. Bulu kita memutih.

Tetapi Anda masih perlu memahami bahwa ada batasan fisiologis murni. Sel kita penuh dengan sampah. Dan selama hidup, tidak hanya epigenetik, tetapi juga perubahan genetik terakumulasi dalam genom, yang mengarah pada timbulnya penyakit seiring bertambahnya usia.

Oleh karena itu, sudah saatnya untuk memperkenalkan parameter penting seperti rata-rata lama hidup sehat. Karena tidak sehat bisa lama. Bagi sebagian orang, ini dimulai cukup awal, tetapi dengan obat-obatan, orang-orang ini dapat hidup hingga 80 tahun.

Beberapa perokok hidup 100 tahun, dan orang yang menjalani gaya hidup sehat dapat meninggal pada usia 30 tahun atau menjadi sakit parah. Apakah ini hanya lotere atau ini semua tentang genetika atau epigenetik?

Anda mungkin pernah mendengar lelucon bahwa pemabuk selalu beruntung. Mereka bisa jatuh bahkan dari lantai dua puluh dan tidak pecah. Tentu saja, ini bisa. Tapi kita belajar tentang kasus ini hanya dari para pemabuk yang selamat. Kebanyakan crash. Begitu pula dengan rokok.

Memang ada orang yang lebih rawan, misalnya diabetes karena konsumsi gula. Teman saya adalah seorang guru selama 90 tahun, dan dia makan gula dengan sendok, dan tes darahnya normal. Tapi saya putuskan untuk berhenti makan yang manis-manis, karena gula darah saya mulai naik.

Setiap individu berbeda. Inilah yang dibutuhkan genetika untuk - dasar yang kokoh yang bertahan sepanjang kehidupan dalam bentuk DNA. Dan epigenetik, yang memungkinkan dasar genetik yang sangat sederhana ini untuk beradaptasi dengan lingkungannya.

Bagi sebagian orang, dasar genetik ini sedemikian rupa sehingga mereka pada awalnya diprogram untuk lebih peka terhadap sesuatu. Lainnya lebih stabil. Ada kemungkinan bahwa epigenetik ada hubungannya dengan ini.

Bisakah epigenetik membantu kita membuat obat? Misalnya, dari depresi atau alkoholisme?

Saya tidak begitu mengerti bagaimana caranya. Ada peristiwa yang mempengaruhi ratusan ribu orang. Mereka mengambil beberapa puluh ribu orang, menganalisis dan menemukan bahwa setelah itu, dengan beberapa probabilitas matematis, mereka memiliki sesuatu, sesuatu yang tidak mereka miliki.

Itu hanya statistik. Penelitian hari ini tidak hitam dan putih.

Ya, kami menemukan hal-hal menarik. Misalnya, kami telah meningkatkan gugus metil yang tersebar di seluruh genom. Terus? Lagi pula, kita tidak berbicara tentang tikus, satu-satunya gen bermasalah yang kita ketahui sebelumnya.

Oleh karena itu, hari ini kita tidak dapat berbicara tentang membuat alat untuk dampak yang ditargetkan pada epigenetik. Karena itu bahkan lebih beragam daripada genetika. Namun, untuk memengaruhi proses patologis, misalnya, proses tumor, sejumlah obat terapeutik yang memengaruhi epigenetik saat ini sedang diselidiki.

Apakah ada pencapaian epigenetik yang sudah digunakan dalam praktik?

Kami dapat mengambil sel tubuh Anda, seperti kulit atau darah, dan membuat sel zigot darinya. Dan dari itu dapatkan Anda sendiri. Dan kemudian ada kloning hewan - lagi pula, ini adalah perubahan epigenetik dengan genetika yang tidak berubah.

Saran apa yang dapat Anda berikan kepada pembaca Lifehacker sebagai ahli epigenetik?

Hiduplah untuk kesenanganmu. Anda hanya suka makan sayur - makan saja. Jika Anda ingin daging, makanlah. Hal utama adalah menenangkan dan memberi Anda harapan bahwa Anda melakukan segalanya dengan benar. Anda harus hidup selaras dengan diri sendiri. Ini berarti bahwa Anda perlu memiliki dunia epigenetik individu Anda sendiri dan mengendalikannya dengan baik.